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Novas estratégias para a prevenção de tumores associados a HPV


A fim de contribuir para uma prevenção mais eficaz não apenas dos tumores de colo do útero,além de tumores causados por HPV em outras localizações anatômicas, estabelecemos projetos que vão desde a epidemiologia descritiva, à experimentação de novas técnicas diagnósticas, além de explorar alternativas de prevenção primária e secundária de tais tumores. Os projetos que estão em vigência desde a metade de 2009 são:

1. Avaliação do teste de HPV no rastreamento de câncer de colo de útero.
Há inúmeros estudos indicando a utilidade de testes moleculares de HPV no rastreamento do câncer de colo do útero. Em alguns países, a prevenção destes tumores incorporou o teste de HPV como diagnóstico mais sensível, apesar de um pouco menos específico, que o teste de Papanicolaou. Vários algoritmos poderão ser testados, à luz do conhecimento acumulado, mas sobretudo considerando as características da população brasileira e os aspectos dos programas de rastreamento efetuados no país. Nossa proposta está avaliando a utilização de diversos testes de detecção de HPV, em comparação com o teste de Papanicolaou, em aproximadamente 3.000 mulheres residindo em São Paulo e Barretos, envolvendo profissionais de diversas instituições

2. Criação de Banco de Tecidos de doenças associadas ao HPV.
A abordagem epidemiológica das doenças relacionadas ao HPV, e o estudo de marcadores moleculares para diagnóstico e progressão da doença depende de amostras histológicas de arquivos de patologia oriundas de pacientes. A Santa Casa de Misericórdia de São Paulo possui um grande acervo de espécimes de tumores organizados na forma de uma coleção designada como Biobanco, para incluir também amostras de tecidos tumorais frescos. O Instituto HPV está contribuindo para estimular a coleta de tecidos obtidos de lesões associadas ao HPV em diferentes regiões anatômicas, com qualidade de preservação e dados clínicos e histopatológicos detalhados e relevantes, possibilitando a realização dos diversos estudos a que se propõe.

3. Desvendar novos mecanismos de carcinogênese mediada por HPV.
As proteínas E6 e E7 dos HPVs são pleiotrópicas e exercem diversos efeitos na célula hospedeira, dentre os quais a de imortalizar queratinócitos humanos normais, alterar o ciclo e o programa de diferenciação destas células, promovendo o acúmulo de defeitos mitóticos. Além disso, outras células, incluindo as do sistema imune, geram um microambiente tumoral único que pode modificar as propriedades das células neoplásicas. Para analisar estas interações estamos realizando um projeto que cria uma plataforma de "Tissue Microarray" composta por amostras de colo uterino com lesões de diferentes graus. Através de imunohistoquímica, utilizaremos esta plataforma para estudar:

a) marcadores de proliferação celular e apoptose em amostras, com foco específico em proteínas codificadas pelos genes alvo do fator de transcrição E2F;b) o infiltrado leucocitário no tumor, com o objetivo de caracterizar o tipo de células infiltrantes e o fenótipo das mesmas, por exemplo, macrófagos com perfil M1 ou M2, linfócitos efetores ou regulatórios;c) utilizar esta plataforma para teste de potenciais marcadores moleculares de progressão tumoral como calicreína 7 e superóxido dismutase 2, recentemente descritos pelo grupo de Virologia do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer.

b) o infiltrado leucocitário no tumor, com o objetivo de caracterizar o tipo de células infiltrantes e o fenótipo das mesmas, por exemplo, macrófagos com perfil M1 ou M2, linfócitos efetores ou regulatórios;

c) utilizar esta plataforma para teste de potenciais marcadores moleculares de progressão tumoral como calicreína 7 e superóxido dismutase 2, recentemente descritos pelo grupo de Virologia do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer. 

Em paralelo aos estudos realizados em fragmentos de tecidos tumorais, vamos estabelecer um banco de soros a partir de amostras de sangue obtidas das mesmas pacientes doadoras de amostras de tumores do colo uterino (e oportunamente de tumores de outras localizações anatômicas). Isto permitirá realizar análises pareadas e estabelecer correlações sobre a presença de marcadores nas amostras e no soro destas pacientes. Outro objetivo deste projeto é identificar sequências peptídicas que se liguem especificamente em tecido tumoral de colo uterino.através do método de “phage display. Após a seleção de sequências específicas, iremos identificar as células alvo no tumor, células tumorais, endotéliais e macrófagos, através de imunohistoquímica. As sequências peptídicas selecionadas poderão ser ferramentas para a entrega de drogas especificamente para o tecido tumoral. Além disso, parte das amostras frescas serão colocadas em cultura (culturas primárias) para estudos de expressão de moléculas relacionadas à resposta antigênica.